在高中时代，弗兰西斯·麦克多蒙德因为发觉自己擅长表演而明确了自己未来的职业方向，后来有意识地考入了西弗吉尼亚州贝萨尼学院的戏剧系和耶鲁大学的戏剧学院。从耶鲁大学毕业后，先是加入了一个到特立尼达进行演出的剧团，回美国后便开始活跃于纽约的戏剧舞台。

1984年，主演个人首部电影《血迷宫》，正式进入娱乐圈，该片由科恩兄弟执导；同年，参演由萨姆·莱米执导的犯罪电影《捉虫杀人事件》。1985年，参演刑警剧《希尔街的布鲁斯》。1986年，与布拉德·戴维斯、罗珊妮·哈特联合出演犯罪电影《托尼西莫的复仇》。

1987年3月13日，与尼古拉斯·凯奇共同出演的喜剧电影《抚养亚历桑纳》在美国上映；同年，出演改编自美国剧作家田纳西·威廉斯同名话剧的电视电影《欲望号街车》，凭借该片入围第42届托尼奖戏剧类最佳女主角奖。

1988年，与吉恩·哈克曼、威廉·达福联袂主演根据真实历史事件改编的犯罪电影《密西西比在燃烧》，凭借该片入围第61届奥斯卡金像奖最佳女配角奖。1989年，参演由米克·杰克逊执导的剧情电影《杏林血泪》；同年，为喜剧动画片《辛普森一家第十七季》配音。

1990年，与约翰·特托罗、加布里埃尔·伯恩联合出演以美国经济萧条前期为背景的犯罪电影《米勒的十字路口》；同年，与连姆·尼森共同主演动作电影《变形黑侠》；9月11日，参演的剧情电影《神秘的备忘录》在加拿大上映。

1991年，出演由科恩兄弟执导的惊悚电影《巴顿·芬克》；同年，与黛米·摩尔、乔治·杜兹达扎联合出演爱情电影《屠夫的灵媒娇妻》。1992年，与鲍勃·霍斯金斯等合作出演由查理·皮特斯执导的剧情电影《冤家斗冤家》；同年，为动画片《创世机士格亚斯》配音。1993年，出演由罗伯特·奥特曼执导的剧情电影《人生交叉点》，凭借该片获第50届威尼斯国际电影节沃尔皮杯特别奖。

1995年，与帕特里克·阿奎特联袂出演根据真实故事改编的剧情电影《远东之旅》；9月7日，出演的犯罪喜剧电影《笨贼三人组》上映，该片由艾伦·泰勒执导；同年，与汤米·李·琼斯、特里·金尼联合参演西部冒险电影《新好男人》。

1996年，由其出演的犯罪电影《一级恐惧》在美国上映，该片根据威廉.迪尔所著的小说《PrimalFear》改编；同年，与威廉姆·H·梅西共同主演惊悚悬疑电影《冰血暴》，饰演理智沉着的女警察玛戈·冈德森，她凭借该片获第69届奥斯卡金像奖最佳女主角奖、第3届美国演员工会奖电影类最佳女主角奖；6月21日，与克里斯·克里斯托佛森、马修·麦康纳联合出演的犯罪电影《致命警徽》上映；此外，还出演了剧情电影《温情满人间》，凭借该片入围第49届艾美奖迷你剧及电视电影类最佳女配角奖。

1997年，与格伦·克洛斯合作主演的剧情电影《天堂之路》。1998年，与波利·沃克、文森特·佩雷斯联袂出演爱情电影《天使之恋》；同年，与奈杰尔·霍桑共同主演喜剧电影《古灵精怪玛德琳》；1月18日，与彼得·盖勒合作主演的惊悚电影《色情摄影凶杀案》在美国上映。

2000年，与派屈克·福吉特、凯特·哈德森联合主演剧情电影《几近成名》，饰演信奉素食主义的伊莱恩·米勒，凭借该片入围第73届奥斯卡金像奖最佳女配角奖、第58届美国电影电视金球奖电影类-最佳女配角奖；同年，由其出演的喜剧电影《奇迹小子》上映；此外，还为纪录片《斯科茨伯勒：美国的悲剧》旁白。

2001年11月2日，与比利·鲍伯·松顿联合主演的犯罪电影《缺席的人》在美国上映，饰演喜欢花天酒地，总是爱出风头，从来不顾及丈夫感受的多丽丝，凭借该片入围第28届土星奖最佳女配角奖。

2002年，与罗伯特·德尼罗共同主演的犯罪电影《疑云重重》上映；同年，与克里斯蒂安·贝尔合作主演剧情电影《月桂谷》，凭借该片入围第21届美国独立精神奖最佳女配角奖；7月13日，在罗姗娜·阿奎特执导的纪录片《关于黛布拉·温格》中出镜。2003年12月12日，出演由南希·迈耶斯执导的喜剧电影《爱是妥协》在美国上映。2004年，担任第54届柏林国际电影节评委会主席。

2005年，与查理兹·塞隆共同主演动作电影《魔力女战士》，饰演地下反政府武装的高层韩德；10月21日，与查理兹·塞隆、西恩·宾联合主演根据真实事件改编的剧情电影《北方风云》在美国上映，凭借该片入围第78届奥斯卡金像奖最佳女配角奖、第63届美国电影电视金球奖电影类-最佳女配角奖。

2006年，与詹妮弗·安妮斯顿、凯瑟琳·基纳联合主演爱情喜剧电影《老友有钱》，饰演对一切都丧失了兴趣的明星御用服装设计师简，凭借该片入围第24届美国独立精神奖最佳女配角奖。

2008年，与乔治·克鲁尼共同主演喜剧电影《阅后即焚》，饰演贪图漂亮的健身房员工琳达·莉茨克，凭借该片入围第66届美国电影电视金球奖电影类-音乐喜剧类最佳女主角奖；8月15日，出演由同名小说改编而成的喜剧电影《明星助理》在英国上映，饰演中年妇女格温妮洛·帕蒂鲁斯。

2011年，主演由迈克尔·贝执导的科幻动作电影《变形金刚3：月黑之时》，饰演令人咬牙切齿的夏洛特·米樱；同年，与西恩·潘合作主演剧情电影《为父寻仇》；此外，还出演了戏剧《GoodPeople》，凭借该片获第65届托尼奖戏剧类最佳女主角奖。

2012年，与本·斯蒂勒、克里斯·洛克联袂为喜剧动画电影《马达加斯加3》配音，配音的角色为动物管理局的杜波娃队长；5月25日，与卡拉·海沃德、布鲁斯·威利斯联合出演的喜剧电影《月亮升起之王国》在美国上映；12月28日，与马特·达蒙、约翰·卡拉辛斯基共同主演的剧情电影《应许之地》在美国上映，饰演大型企业的资深业务员苏·托马森。

2014年11月2日，主演的人物传记剧《奥丽芙·基特里奇》播出，并担任该剧的制片人，饰演缅因州小镇中学的数学女教师奥丽芙·基特里奇，不仅凭借该片入围第72届美国电影电视金球奖电视类-迷你剧/电视电影最佳女主角奖，而且还获第67届艾美奖迷你剧/电视电影类最佳女主角奖、第21届美国演员工会奖迷你剧/电视电影类最佳女主角奖；同年，担任犯罪电影《失踪秘闻》的制片人，该片由艾米·博格执导，戴安·琳恩、伊丽莎白·班克斯和达科塔·范宁等联合出演。

2015年，与雷蒙德·奥乔亚、杰克·布赖特联合为冒险动画电影《恐龙当家》配音。2016年2月5日，与乔什·布洛林、乔治·克鲁尼联袂出演的喜剧电影《凯撒万岁》在美国上映。

2017年11月10日，与伍迪·哈里森、山姆·洛克威尔联合主演的犯罪喜剧电影《三块广告牌》在美国上映，饰演可以对任何事情作出最快反应的女人米尔德里德·海耶斯，凭借该片获第75届美国电影电视金球奖电影类-剧情类最佳女主角奖、第23届评论家选择奖电影类最佳女主角奖、第24届美国演员工会奖电影类最佳女主角奖和电影类最佳群戏表演奖、第71届英国电影学院奖最佳女主角奖、第90届奥斯卡金像奖最佳女主角奖。

2018年，为韦斯·安德森执导的喜剧动画电影《犬之岛》配音。

1985年，弗兰西斯·麦克多蒙德参加电影《血迷宫》的试镜时，与乔尔·科恩相识，并在影片拍摄完毕后不久嫁给了乔尔·科恩。

奥斯卡金像奖

• 2018第90届奥斯卡金像奖最佳女主角奖三块广告牌（获奖）
• 2006第78届奥斯卡金像奖最佳女配角奖北方风云（提名）
• 2001第73届奥斯卡金像奖最佳女配角奖几近成名（提名）
• 1997第69届奥斯卡金像奖最佳女主角奖冰血暴（获奖）
• 1989第61届奥斯卡金像奖最佳女配角奖密西西比在燃烧（提名）

威尼斯国际电影节

• 2014第71届威尼斯国际电影节PersolAward（获奖）
• 1993第50届威尼斯国际电影节沃尔皮杯特别奖人生交叉点（获奖）

美国电影电视金球奖

• 2018第75届美国电影电视金球奖电影类-剧情类最佳女主角奖三块广告牌（获奖）
• 2015第72届美国电影电视金球奖电视类-迷你剧/电视电影最佳女主角奖奥丽芙·基特里奇（提名）
• 2009第66届美国电影电视金球奖电影类-音乐喜剧类最佳女主角奖阅后即焚（提名）
• 2006第63届美国电影电视金球奖电影类-最佳女配角奖北方风云（提名）
• 2001第58届美国电影电视金球奖电影类-最佳女配角奖几近成名（提名）
• 1997第54届美国电影电视金球奖电影类-音乐喜剧类最佳女主角奖冰血暴（提名）
• 1994第51届美国电影电视金球奖特别奖-最佳群戏人生交叉点（获奖）

黄金时段艾美奖

• 2015第67届黄金时段艾美奖迷你剧/电视电影类最佳女主角奖奥丽芙·基特里奇（获奖）
• 2015第67届黄金时段艾美奖最佳迷你剧奖奥丽芙·基特里奇（获奖）
• 1997第49届黄金时段艾美奖迷你剧/电视电影类最佳女配角奖温情满人间（提名）

英国电影学院奖

• 2018第71届英国电影学院奖最佳女主角奖三块广告牌（获奖）
• 2006第59届英国电影学院奖最佳女配角奖北方风云（提名）
• 2001第54届英国电影学院奖最佳女配角奖几近成名（提名）
• 1997第50届英国电影学院奖最佳女主角奖冰血暴（提名）

圣丹斯国际电影节

• 1998第14届圣丹斯国际电影节独立贡献奖（获奖）

土星奖

• 2002第28届土星奖最佳女配角奖缺席的人（提名）
• 1997第23届土星奖最佳女主角奖冰血暴（提名）

美国演员工会奖

• 2018第24届美国演员工会奖电影类最佳女主角奖三块广告牌（获奖）
• 2018第24届美国演员工会奖电影类最佳群戏表演奖三块广告牌（获奖）
• 2015第21届美国演员工会奖迷你剧/电视电影类最佳女主角奖奥丽芙·基特里奇（获奖）
• 2006第12届美国演员工会奖电影类最佳女配角奖北方风云（提名）
• 2001第7届美国演员工会奖电影类最佳女配角奖几近成名（提名）
• 2001第7届美国演员工会奖电影类最佳群戏表演奖几近成名（提名）
• 1997第3届美国演员工会奖电影类最佳女主角奖冰血暴（获奖）

托尼奖

• 2011第65届托尼奖戏剧类最佳女主角奖GoodPeople（获奖）
• 1988第42届托尼奖戏剧类最佳女主角奖欲望号街车（提名）

美国独立精神奖

• 2018第33届美国独立精神奖最佳女主角奖三块广告牌（获奖）
• 2007第24届美国独立精神奖最佳女配角奖老友有钱（获奖）
• 2004第21届美国独立精神奖最佳女配角奖月桂谷（提名）
• 1997第14届美国独立精神奖最佳女主角奖冰血暴（获奖）

哥谭独立电影奖

• 2012第22届哥谭独立电影奖最佳群戏表演奖月升王国（提名）
• 1998第8届哥谭独立电影奖演员奖（获奖）

英国独立电影奖

• 2017第20届英国独立电影奖最佳女主角奖三块广告牌（提名）

其他奖项

• 2018第23届广播影评人协会奖（评论家选择奖）最佳女主角奖三块广告牌（获奖）
• 2018第23届广播影评人协会奖（评论家选择奖）最佳群戏表演奖三块广告牌（获奖）
• 2018第52届美国国家影评人协会奖最佳女主角奖三块广告牌（提名）
• 2018第38届伦敦影评人协会奖年度女主角奖三块广告牌（获奖）
• 2017第21届多伦多影评人协会奖最佳女主角奖三块广告牌（获奖）
• 2017第6届波士顿在线影评人协会奖最佳女主角奖三块广告牌（获奖）
• 2017第22届佛罗里达影评人协会奖最佳女主角奖三块广告牌（提名）
• 2015第5届评论家选择电视奖迷你剧/电视电影类最佳女主角奖奥丽芙·基特里奇（获奖）
• 2006第11届广播影评人协会奖（评论家选择奖）最佳女配角奖北方风云（提名）
• 2005拉斯维加斯影评人协会奖最佳女配角奖决不让步（获奖）
• 2003GijónInternationalFilmFestival最佳女演员奖月桂谷（获奖）
• 2001芝加哥影评人协会奖最佳女配角奖几近成名（获奖）
• 2000第5届广播影评人协会奖（评论家选择奖）最佳女配角奖几近成名、奇迹小子（获奖）
• 2000在线影评人协会奖最佳群戏表演奖几近成名（获奖）
• 2000佛罗里达影评人协会奖最佳女配角奖几近成名、奇迹小子（获奖）
• 1997第2届广播影评人协会奖（评论家选择奖）最佳女主角奖冰血暴（获奖）
• 1997第2届英国帝国电影奖最佳女主角奖冰血暴（获奖）
• 1997第17届伦敦影评人协会奖年度女主角奖冰血暴（获奖）
• 1996第68届美国国家评论协会奖最佳女主角奖冰血暴（获奖）

卡普里好莱坞国际电影节

• 2018第22届卡普里好莱坞国际电影节最佳女主角奖三块广告牌（获奖）

在动画片《马达加斯加3》中弗兰西斯·麦克多蒙德极具魅力的配音将角色的自恋和强势完全的展现了出来。而在电影《奥丽芙·基特里奇》中她饰演的女主角尖酸刻薄，令人印象深刻。

在电影《三块广告牌》中，她放松的演出方式不仅展示出了刚强与坚韧，也生动地呈现出了她内心依然脆弱的一面，这令人心生同情。她长得一点不好看，也从不介意在银幕上彻底掩住女性的魅力而成就某种古怪形象。